Als Tochter des amerikanischen Geschäftsmanns Benjamin Guggenheim war sie (1898-1979) Teil einer Milliardärsfamilie und Nichte von dem Gründer des New Yorker Guggenheim-Museums Solomon R. Guggenheim. Ihr Vater starb bereits 1912 beim Untergang der Titanic. So erhielt sie mit ihrer Volljährigkeit 1919 ein Erbe in Höhe von 450.000 Dollar und war von da an finanziell vollkommen unabhängig.
Im Alter von 23 Jahren zog Peggy Guggenheim nach Paris, wo sie viele Schriftsteller und Künstler kennenlernte, die sie inspirierten – darunter Djuna Barnes, Marcel Duchamp und Man Ray. Nur wenig später traf sie auf denfranzösischen Maler und Bildhauer Laurence Vail, den sie 1922 heiratete. Die Ehe hielt acht Jahre.
Zu dieser Zeit lernte sie Samuel Beckett kennen, der sie an die zeitgenössische Kunst heranführte. Daraufhin kaufte sie Werke der Avantgarde unter anderem von Marc Chagall, Wassily Kandinsky, Pablo Picasso und Marcel Duchamp, der sie auch bei der Eröffnung ihrer ersten Kunstgalerie „Guggenheim Jeune“ 1938 in London unterstützte. Ihre Kunstsammlung erweiterte sie währenddessen kontinuierlich und kaufte verschiedene Werke. Da zu Beginn des Zweiten Weltkrieges viele Künstler Paris verlassen mussten, gaben sie ihre Werke zu besonders günstigen Preisen ab. Peggy Guggenheim sagte später, dass sie keine Ahnung gehabt hätte, bedeutende Kunst für so wenig Geld erworben zu haben. Sie habe einfach das bezahlt, was man ihr sagte.
Im Juli 1941 floh sie, da sie jüdischer Abstammung war, zusammen mit Max Ernst nach New York, den sie noch im gleichen Jahr heiratete. 1946 folgte dann die Scheidung. In Manhattan eröffnete Peggy Guggenheim die Galerie „Art of This Century“, die zugleich ein Museum war. Bereits 1947 kehrte sie nach Europa zurück und lebte von da an in Venedig. Nur ein Jahr später durfte sie ihre Kunstsammlung auf der Biennale von Venedig ausstellen und kaufte den unvollendeten Palazzo Venier dei Leoni am Canal Grande. Sie ließ den Palast aus dem 18. Jahrhundert umbauen und nutzte ihn sowohl als Wohnung als auch als Ausstellungsraum, der ab 1951 der Öffentlichkeit zugänglich war. Zu Beginn der 1960er Jahre gab Peggy Guggenheim ihre Sammlertätigkeit jedoch auf, denn die gerade neu aufkommende Kunstrichtung Pop Art traf nicht ihren Geschmack.
Der Palazzo Venier dei Leoni wurde im Auftrag der Familie Venier ab 1749 von dem Architekten Lorenzo Boschetti entworfen. Die Architektur orientiert sich an den Bauten des 16. Jahrhunderts von Andrea Palladio und Baldassare Longhena, die zu dieser Zeit das Stadtbild Venedigs prägten. Vom Canal Grande aus gelangt man in eine Eingangsloggia, während von der Landseite kommende Gäste in einem Viersäulensaal mit zwei Treppenhäusern begrüßt wurden. Auch der ovale Innenhof ist von mehreren Säulen umgeben. Der Bau des Palazzos wurde jedoch nie vollendet, so dass er deutlich niedriger als alle umliegenden ist. Anfangs dachte man, dass lediglich das Erdgeschoss fertiggestellt wurde. Neu entdeckte Aufzeichnungen zeigen jedoch, dass es sich nur um ein knappes Drittel des Erdgeschosses handelt. Die Gründe für den Abbruch der Bauarbeiten sind bis heute nicht eindeutig geklärt. Man vermutet einerseits, dass der Familie mit der Zeit die finanziellen Mittel fehlten, andererseits könnte die gegenüber wohnende mächtige Familie Corner den Bau verhindert haben, da sie keinen größeren Palazzo als ihren eigenen duldete. Ein weiterer möglicher Grund könnte zudem die Beeinträchtigung des benachbarten gotischen Palazzos gewesen sein. Dieser wurde durch den Bau des Palazzo Venier dei Leoni stark in Mitleidenschaft gezogen und im 19. Jahrhundert abgerissen.
Die Peggy Guggenheim Collection wurde 1980 eröffnet und stellt die Sammlung Peggy Guggenheims aus. Besucher können unter anderem Werke von Wassily Kandinsky, Piet Mondrian, Pablo Picasso, Max Ernst und Paul Klee besichtigen. Zudem werden im Palazzo regelmäßig Sonderausstellungen gezeigt. Das bedeutendste Kunstwerk der Sammlung ist jedoch die Reiterfigur "L’Angelo della Citta" (Engel der Stadt) von Marino Marrini aus dem Jahr 1948. Die Skulptur steht auf der Terrasse und ist vom Canal Grande aus zu sehen. Auch der Garten des Palazzo Venier dei Leoni beherbergt viele sehenswerte Skulpturen und Plastiken, unter anderem von Max Ernst, Hans Arp und Henry Moore. Außerdem können Besucher hier das Grab von Peggy Guggenheim besuchen, das sich direkt neben dem ihrer geliebten Hunde befindet.